STAT4 i ryzyko reumatoidalnego zapalenia stawów i toczeń rumieniowaty układowy czesc 4

Imputowane SNP w STAT4, które okazało się związane z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zostało potwierdzone przez bezpośrednie genotypowanie. Przeanalizowaliśmy odstępy między 2-LOD (ryc. 1A) wcześniej zidentyfikowanego piku połączeń7 na chromosomie 2 pod kątem obecności genów, które mogą wpływać na reumatoidalne zapalenie stawów. Oceniliśmy 13 potencjalnych genów (ryc. 1B, dalsze informacje znajdują się w tabeli S1 w dodatkowym dodatku). Wyniki powiązania dla 82 znaczników lub imputowanych SNP w wybranych genach kandydujących z początkowego zestawu 525 niezależnych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i 1165 niepowiązanych kontroli pokazano na Figurze 1B. Oprócz znanego związku z SNP w CTLA428 (rs3087243, P = 0,008), znaleźliśmy powiązanie z niepołączonym SNP (zlokalizowany 15 Mb od, r2 = 0) w STAT4 (rs7574865, P = 0,002).
Dokładne mapowanie powiązań z reumatoidalnym zapaleniem stawów w regionie STAT1-STAT4
Ryc. 2. Ryc. 2. Disequilibrium sprzężenia. Otaczanie SNP STAT4. Stwierdzono, że jest powiązany z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Brak równowagi sprzężeń między parami SNP w regionie STAT1-STAT4 pokazano w danych populacji HapMap CEU (od osób pochodzących z północnej i zachodniej Europy). Bloki łączące pary SNP są zacienione zgodnie z siłą nierównomierności powiązania między SNP, od 0,0 (biały) do 1,0 (jaskrawy czerwony), mierzoną przez współczynnik nierównowagi D . Bloki lawendy wskazują pary markerów, dla których D jest równe 1,0, ale wynik LOD jest mniejszy niż 2,0. Imputowany SNP STAT4, rs7574865, związany z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przedstawiono w prostokącie przedstawionym na czarno. Ten SNP i trzy inne (gwiazdki) były związane z podatnością na choroby w obu amerykańsko-amerykańskich seriach reumatoidalnego zapalenia stawów. Lokalizacje genów STAT1 i STAT4 są oznaczone przez niebieskie strzałki (wskazujące kierunek transkrypcji). Region wybrany do precyzyjnego mapowania znajduje się pomiędzy czarnymi strzałami.
Najbardziej znaczący (P = 0,002) związany SNP w regionie, rs7574865, znajduje się w bloku sprzężenia i nierównowagi, który rozciąga się od środka locus STAT4 do końca 3 genu (Figura 2). Istniały jednak pewne oznaki nierównowagi o dłuższym zasięgu, która rozszerzyła się na STAT1 od końca 3 STAT4. Dlatego uwzględniliśmy oba geny w precyzyjnym mapowaniu iw dalszych analizach.
Tabela 2. Tabela 2. Związki SNP rs7574865 z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Aby zmapować lokalizację związku z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z powodzeniem przeprowadziliśmy genotypowanie pacjentów i kontroli w serii NARAC dla 63 SNP znajdujących się w regionie STAT1-STAT4 o długości 209 kb (średnia gęstość, jeden SNP na 3,1 kb). Te 63 SNP wychwyciły 87% powszechnej zmienności (zdefiniowanej jako częstość mniejszego allelu . 0,05) w danych HapMap Phase II w regionie, z wartością r2 większą niż 0,8. Cztery SNP zlokalizowane w dużym trzecim intronie STAT4 miały związek z reumatoidalnym zapaleniem stawów z wartościami P mniejszymi niż 0,001. Najbardziej znaczącą wartość P, 8,29 × 10-5, stwierdzono dla rs7574865 (tabela 2). Cztery związane z chorobą SNP wykazywały silną nierównowagę sprzężeń (r2> 0,97), a wszystkie miały częstość mniejszych alleli równą 0,28 u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów NARAC, w porównaniu z 0,22 w niezwiązanych kontrolach
[przypisy: gazetarzeszow, nico swadzim, wiskosuplementacja ]