STAT4 i ryzyko reumatoidalnego zapalenia stawów i toczeń rumieniowaty układowy ad 8

Ponadto wpływ zmienności allelicznej na podgrupy, objawy i wyniki choroby może rzucić więcej światła na mechanizmy chorobowe. Większość pacjentów z Ameryki Północnej z reumatoidalnym zapaleniem stawów w naszym badaniu cierpiała na długotrwałą chorobę erozyjną, podczas gdy szwedzcy pacjenci na ogół mieli choroby o bardziej świeżym początku. Może to wyjaśniać nieco słabsze skojarzenie STAT4 w szwedzkiej serii. Biorąc pod uwagę, że toczeń jest wysoce niejednorodnym zaburzeniem, ważne będzie badanie polimorfizmów STAT4 w podgrupach klinicznych, a biorąc pod uwagę dane z nokautu myszy, jest to szczególnie prawdziwe w odniesieniu do rozwoju zapalenia nerek. Badania nad genetyczną kontrolą przypadku, takie jak nasza, muszą być prowadzone z należytą uwagą na możliwość uzyskania wyników fałszywie pozytywnych, jak to zostało podkreślone w innych miejscach.49 Po pierwsze, wielokrotna replikacja jest niezbędna dla pewności co do podstawowych ustaleń. Ponadto badania wykorzystujące niezwiązane z tym przypadki serie kontrolne narażają się na ryzyko powstania fałszywych skojarzeń, jeśli istnieją niezidentyfikowane różnice w strukturze populacji między pacjentami z przypadkami a grupami kontrolnymi. 255,50 Aby rozwiązać ten problem, genotypowaliśmy 1013 pacjentów i 1326 osób w grupie kontrolnej. seria replikacji reumatoidalnego zapalenia stawów dla SNP informujących o pochodzeniu 768, które zostały wybrane do odzwierciedlenia różnic w częstości alleli wśród europejskich podgrup25 i zastosowały dwie metody kontroli takiej stratyfikacji. Metody te nie zmniejszyły znaczenia związku z chorobą. Związek ten prawdopodobnie był odporny na tę korektę, ponieważ częstość alleli związanych z chorobą SNP STAT4 nie różni się w poszczególnych podgrupach europejskich.
W badaniach asocjacyjnych nie można rozróżnić między wieloma wariantami w silnym nierównowadze powiązania między sobą, a haplotyp zawierający kilka wariantów może być wymagany do nadania efektu biologicznego. SNP, o których wiadomo, że mają silny brak sprzężeń z RS7574865, na podstawie danych CEU HapMap, są wymienione w Tabeli S4 w Dodatku Uzupełniającym. Wszystkie te warianty znajdują się w trzecim intronie genu STAT4, co sugeruje, że zmienność splotu lub skutki regulacyjne mogą wyjaśniać związek genu z chorobą. Prowadzone są badania mające na celu zbadanie tych możliwości w różnych typach komórek, w tym limfocytach T, monocytach, makrofagach i komórkach dendrytycznych. Ponadto pełna resekwencja genu STAT4 może jeszcze ujawnić dodatkowe allele ryzyka. Niemniej jednak, nawet przy braku precyzyjnych mechanizmów molekularnych, odkrycie tych nowych związków chorobowych z STAT4 powinno wygenerować szereg nowych hipotez dotyczących patogenezy autoimmunizacji.
Uwaga dodana w dowodzie: Związek STAT4 z reumatoidalnym zapaleniem stawów został odtworzony w populacji koreańskiej51.
[podobne: kalchem, arbet szczecin, dyżury aptek śrem ]