STAT4 i ryzyko reumatoidalnego zapalenia stawów i toczeń rumieniowaty układowy ad 7

Odkrycie to stanowi wsparcie dla ewoluującej koncepcji, zgodnie z którą geny wspólnego ryzyka leżą u podstaw wielu zaburzeń autoimmunologicznych i sugeruje zaangażowanie wspólnych szlaków patogenezy wśród tych różnych chorób. STAT4 koduje czynnik transkrypcyjny, który przekazuje sygnały indukowane przez kilka kluczowych cytokin, w tym interleukiny-12 i interferonów typu 1, a także interleukiny-23,33 STAT4 jest utajonym czynnikiem cytosolowym, który po aktywacji przez cytokiny jest fosforylowany i akumuluje się w jądrze. Aktywowany STAT4 stymuluje transkrypcję określonych genów, w tym interferonu -., kluczowego wskaźnika różnicowania komórek T do komórek pomocniczych T typu (Th1). Dlatego zależna od STAT4 sygnalizacja przez receptory interleukiny-12 odgrywa kluczową rolę w rozwoju odpowiedzi komórek T typu Th1.34,35
STAT4 jest również zaangażowany w optymalne różnicowanie nowo zdefiniowanej linii komórek T CD4 +, oznaczonych jako komórki Th17. W zależności od aktywności interleukiny-23, cytokina związana z pro-zapalnych komórek Th17 interleukiny-1236 może odgrywać ważną, jeśli nie dominującą, rolę w przewlekłych zaburzeniach zapalnych.37 Rzeczywiście, eksperymenty, które celowały w komórki Th1 w modelach choroby autoimmunologiczne często nieświadomie kierowały się na linię Th17, ponieważ kluczowe cytokiny dwóch linii, interleukina-12 i interleukina-23 oraz ich receptory mają wspólne podjednostki.
STAT4, główny gracz obu linii, okazał się odgrywać kluczową rolę w eksperymentalnych modelach autoimmunizacji. Myszy z niedoborem STAT4 są ogólnie oporne na modele chorób autoimmunologicznych, w tym zapalenie stawów38. Ponadto, specyficzne celowanie STAT4 przez hamujące oligodeoksynukleotydy lub antysensowne oligonukleotydy może polepszyć chorobę w modelach zapalenia stawów, 39,40 sugerujących użyteczność STAT4 jako celu terapeutycznego.
Ostatnie dane genetyczne pokazały, że warianty receptora interleukiny-23 są związane z podatnością na chorobę Crohna41 i łuszczycę 42; Polimorfizmy interleukiny-12. również wiązały się z ryzykiem łuszczycy.42,43 Ponieważ zarówno interleukina-12, jak i interleukina-23 działają przez STAT4, dane te sugerują, że złożony wzorzec zmian w powiązanych szlakach może prowadzić do różnych form autoimmunizacji i przewlekłe zapalenie. STAT4 jest również wymagany do sygnalizacji w dojrzałych komórkach dendrytycznych w odpowiedzi na interferony typu 4.44,45 Tak więc, może istnieć wiele mechanizmów, dzięki którym zmienność genetyczna w STAT4 może wpływać na odpowiedzi immunologiczne i predysponować osoby do autoimmunizacji. Rzeczywiście, w mysim modelu tocznia niedobór STAT4 jest związany z przyspieszonym zapaleniem nerek i zwiększoną śmiertelnością, 46 w przeciwieństwie do efektów ochronnych w modelach zapalenia stawów.38
Kilka rodzinnych skanów genomu ujawniło połączenie regionu 2q chromosomu z toczniem, jak również z reumatoidalnym zapaleniem stawów. 29-31 Dlatego rozszerzyliśmy nasze badania asocjacyjne na trzy niezależne serie kontroli tocznia i znaleźliśmy mocne dowody na to, że wariant STAT4 związany jest z z reumatoidalnym zapaleniem stawów był również związany z toczniem. Identyfikacja STAT4 jako wspólnego genu predyspozycji dla tocznia i reumatoidalnego zapalenia stawów jest podobna do doniesień o szerokich związkach wewnątrzkomórkowej fosfatazy PTPN22 z tymi i innymi chorobami autoimmunologicznymi, 6 takimi jak cukrzyca typu 1, 47 autoimmunologiczna choroba tarczycy, 21 i myasthenia gravis. 48 Oczywiście należy zbadać rolę STAT4 w tych innych zaburzeniach
[patrz też: sportway bydgoszcz, konior nysa, panmed siedlce ]