STAT4 i ryzyko reumatoidalnego zapalenia stawów i toczeń rumieniowaty układowy

Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą chorobą zapalną o znacznym składniku genetycznym. Podatność na choroby została powiązana z regionem na chromosomie 2q. Metody
Przetestowaliśmy polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w i około 13 genach kandydujących w obrębie uprzednio połączonego regionu 2q chromosomu w celu skojarzenia z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Następnie wykonaliśmy dokładne mapowanie regionu STAT1-STAT4 w sumie 1620 pacjentów z rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów i 2635 osób z grupy kontrolnej, a wszystko z Ameryki Północnej. Implitudowe SNP zostały następnie przetestowane w niezależnej serii kontrolnej obejmującej 1529 pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów i 881 kontroli, wszyscy ze Szwecji, oraz w sumie 1039 pacjentów i 1248 kontroli z trzech serii pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym.
Wyniki
Haplotyp SNP w trzecim intronie STAT4 był związany z podatnością na reumatoidalne zapalenie stawów i układowy toczeń rumieniowaty. Nieliczne allele SNP określających haplotyp były obecne w 27% chromosomów pacjentów z rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów, w porównaniu z 22% tych z grupy kontrolnej (dla SNP rs7574865, P = 2,81 x 10-7, iloraz szans dla allel ryzyka w chromosomach pacjentów vs. w grupie kontrolnej, 1,32). Związek ten był replikowany u szwedzkich pacjentów z nowo rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów (P = 0,02) i dobranymi kontrolami. Haplotyp oznaczony przez rs7574865 był silnie związany z toczniem, będąc obecnym na 31% chromosomów pacjentów przypadku i 22% z kontroli (P = 1,87 x 10-9; iloraz szans dla posiadania allelu ryzyka w chromosomach pacjentów vs. kontroli, 1,55). Homozygotyczność allelu ryzyka, w porównaniu z brakiem allelu, była związana z ponad dwukrotnie większym ryzykiem dla tocznia i 60% zwiększonym ryzykiem dla reumatoidalnego zapalenia stawów.
Wnioski
Haplotyp STAT4 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zarówno reumatoidalnego zapalenia stawów, jak i toczenia rumieniowatego układowego, co sugeruje wspólną drogę dla tych chorób.
Wprowadzenie
Reumatoidalne zapalenie stawów jest najczęstszą przyczyną zapalenia stawów u dorosłych i wiąże się ze znaczną niepełnosprawnością i wczesną śmiertelnością.1 Badania bliźniaków jednoznacznie wskazują na genetyczny wpływ na podatność na choroby, 2 a rodzeństwo pacjentów z seropozytywnym, erozyjnym reumatoidalnym zapaleniem stawów ma oszacowane ryzyko rozwoju choroby od 5 do 10 razy większej niż ogólna populacja.3 Wysoce polimorficzny region HLA jest głównym czynnikiem ryzyka genetycznego reumatoidalnego zapalenia stawów.4 Ostatnio zidentyfikowano kilka innych genów związanych z bardziej skromnymi zagrożeniami, w tym Arg620 . Wariant Trp wewnątrzkomórkowego genu fosfatazy PTPN22.5,6 Jednak ostateczna identyfikacja dodatkowych genów ryzyka poza regionem HLA była wyzwaniem.
Ostatnio opisaliśmy szczyt łączący o prawie znaczącym znaczeniu dla całego genomu na długim (q) ramieniu chromosomu 2 w 642 rodzinach pochodzenia europejskiego7 zebranych przez North American Reumatoidalne zapalenie stawów (NARAC) .8 Region obejmuje ponad 50 milionów par zasad (Mb ) genomowego DNA, a także uczestniczy w poprzednich metaanalizach danych z badania powiązań.9,10 W bieżącym badaniu przeprowadziliśmy analizę dużych powiązań między chorobą a kontrolą 13 wybranych genów kandydujących w obrębie regionu łącznego chromosomu 2q. .
Metody
Przedmioty
Seria kontrolnych przypadków NARAC obejmowała jednego dotkniętego członka (proband, jeśli próbka DNA z probandu była dostępna) każdej rodziny pochodzenia europejskiego z kolekcji NARAC dotkniętych parami rodzeństwa7,8 i niepowiązanych kontroli samozwańczych europejskich przodków z New York Cancer Project11 (www.amdec.org/amdec_initiatives/nycp.html)
[przypisy: grawitan, specmed ełk, sportway bydgoszcz ]