Leczenie danazolem w chorobie Telomere

Townsley i in. (Wydanie 19 maja) opisują wydłużenie telomerów w krążących leukocytach u pacjentów z chorobami telomerów. Autorzy, wraz z Lansdorp, w towarzyszącym artykule wstępnym, 2 spekulują, że ten efekt może obejmować aktywację elementu reagującego na estrogen w regionie reporterowym genu telomerazy. Ich spekulacja oparta jest na wynikach wcześniejszych badań przedklinicznych.3 Jednak ani danazol, strukturalnie niearomatizowalny androgen, ani jego główne metabolity (etisteron i jego 6-hydroksylowane pochodne) nie mogą być aromatyzowane do estrogenowego metabolitu, który może aktywować receptor estrogenu.4 Ponadto danazol zmniejsza poziomy krążącego estradiolu w obu mężczyźni i kobiety z powodu zahamowania sekrecji gonadotropin przysadki i zmniejszenia steroidogenezy gonad. Stąd, chociaż nie jest jasne, który z wielu różnorodnych biologicznych skutków danazolu jest odpowiedzialny za ten obserwowany efekt, wydaje się, że nie ma wśród nich aromatyzacji do estrogenu, który jest zdolny do aktywacji receptora estrogenu. Mathis Grossmann, MD, Ph.D. University of Melbourne, Heidelberg, VIC, Australia Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 4 Referencje1. Townsley DM, Dumitriu B, Liu D, i in. Leczenie Danazolem chorób telomerów. N Engl J Med 2016; 374: 1922-1931 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Lansdorp PM. Telomery na sterydach – odwrócenie zegara mitotycznego? N Engl J Med 2016; 374: 1978-1980 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 3. Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, i in. Hormony płciowe, działające na gen TERT, zwiększają aktywność telomerazy w ludzkich pierwotnych komórkach hematopoetycznych. Blood 2009; 114: 2236-2243 Crossref Web of Science Medline 4. de Oca Porto RM, Fernández AR, Brito DM, Vidal TC, Diaz AL. Charakterystyka chromatografii gazowej / spektrometrii masowej metabolitów moczowych danazolu po p odaniu doustnym u ludzi. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2006; 830: 178-183 Crossref Web of Science Medline Townsley i in. odkryli, że pacjenci, którzy mieli choroby telomerów i otrzymali danazol, mieli większą długość telomerów i odpowiedź hematologiczną. Ponadto, w tym przełomowym badaniu z udziałem 27 pacjentów, zarówno wyniki w zakresie włóknienia płuc w oparciu o tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości, jak i zdolność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) (dostosowane do stężenia hemoglobiny) były stabilne u 25 pacjentów ze zwłóknieniem płuc (93% ) podczas 2 lat leczenia danazolem. Chociaż wyniki te są zachęcające, autorzy nie dostarczyli danych na temat najbardziej przekonującego pierwszorzędowego punktu końcowego dla pacjentów ze zwłóknieniem płuc – to jest zdolności do spowolnienia tempa spadku natężonej pojemności życiowej (FVC). Dwa ostatnie artykuły na temat badań środków przeciwfibrotycznych wykazały, że środki te zmniejszają spadek FVC u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc.1,2 Jeśli te dane są dostępne, czy Townsley i in. zgłosić FVC 25 pacjentom ze zwłóknieniem płuc, którzy zostali włączeni do ich badania? To pomogłoby nam oszacować intensywność efektu leczenia danazolem u pacjentów ze zwłóknieniem płuc, dla których nasze terapeutyczne uzbrojenie jest obecnie ograniczone. Stéphane Jouneau, MD, Ph.D. Mallorie Kerjouan, MD Charles Ricordel, MD Szpital Pontchaillou, Rennes, Francja -rennes.fr Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem. 2 Referencje1. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, i in. Badanie fazy 3 pirfenidonu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. N Engl J Med 2014; 370: 2083-2092 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline 2. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, i in. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nintedanibu w idiopatycznym zwłóknieniu płu c. N Engl J Med 2014; 370: 2071-2082 Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline Odpowiedź Autorzy odpowiadają: Grossmann porusza ważne kwestie dotyczące mechanizmu lub mechanizmów działania danazolu, które mogą wyjaśniać zarówno kliniczne, jak i molekularne skutki, które zgłaszaliśmy. Oczywiście nie moglibyśmy wysuwać bezpośrednich roszczeń co do mechanizmu na podstawie naszych danych, ale wcześniej zaobserwowaliśmy podobną anomalię in vitro, ponieważ tamoksyfen znosił skutki innego niearomatycznego sterydu, metylotrienolonu. Niektóre wyjaśnienia obejmują potencjalną obecność aromatyzowalnych pochodnych danazolu w różnych tkankach docelowych, indukcję aromatazy przez danazol i wyparcie endogennych steroidów płciowych z ich receptorów przez danazol. Wyniki w literaturze endokrynologicznej dostarczają pewnego wsparcia dla tych wyjaśnień.2-4 Mechanizm sterydów płciowych jest złożony i prawdopodobnie istnieje wiele mechanizmów działa nia u pacjentów z telomeropatią Zgadzamy się z Grossmannem, ż [hasła pokrewne: nefrolog Wrocław, Gabinet Stomatologiczny, diabetolog ]

[przypisy: gazetarzeszow, dyżury aptek śrem, wiskosuplementacja ]